中华医学会理事 神经外科教授

张南大夫

《Clinical Endocrinology (Oxf)》 2021 年7月 4日在线发表意大利Marco Losa, Eugenia Resmini, Lina R Barzaghi, 等撰写的《对第一代生长抑素受体配体的耐药并不削弱伽玛刀放射外科治疗肢端肥大症的结果。Resistance to first-generation somatostatin receptor ligands does not impair the results of gamma knife radiosurgery in acromegaly 》 （doi: 10.1111/cen.14547.）。


目的:

伽玛刀放射外科治疗(GKRS)已被证明是一种有效的肢端肥大症患者的辅助治疗。我们进行了本项GKRS治疗结果与对生长抑素受体配体(SRL)的反应无关的的研究。

肢端肥大症的特点是有特定的临床表现、严重的生活质量受损和许多限制患者生存的合并症。由于长期的并发症发生率与生长激素(GH)的持续升高有关，未治疗的肢端肥大症患者的死亡率是正常人群的两倍以上。

肢端肥大症的治疗目标是控制肿瘤体积、生长激素和胰岛素样生长因子1 (igf1)水平正常化以及临床症状改善。手术仍然是首选治疗方案，但由于患者的不同病例组合、神经外科经验和遗传因素，缓解率在44% - 74%之间。生长抑素受体配体(SRLs)治疗可以控制50%到60%的患者体内生长激素和IGF 1过量。培维索孟（Pegvisomant），虽然通常能够使IGF-1水平正常化，但没有抗肿瘤作用。

伽玛刀放射外科(GKRS)已被证明是一个有吸引力的治疗，以实现治疗目标。它是微创性的，几乎没有副作用，在国际上许多中心都可以使用文献中的一些数据表明，GKRS对于IGF - 1和/或生长激素水平较低和侵袭性较低的肿瘤患者是安全的和最有效的;这些病人中几乎有一半不再需要长期药物治疗。

GKRS也被考虑用于有合并症的、因此有较高手术并发症风险或拒绝最初尝试手术切除的患者，且检测到有较小肿瘤的初始治疗。在这种情况下，GKRS治疗引起约50%的患者在5年后疾病缓解。目前还没有数据比较GKRS对SRL有反应的患者和无反应的患者的预后，从而尚不能清楚地说明GKRS即使对SRL有反应的患者也是有效的，并且可以在治疗的早期阶段使用。因此，除Katnelson1外，所有的指南都将放疗列为最后的治疗选择。

此外，对SRL耐药的患者可能是一个本质上难以管理的亚组，具有较差的长期预后。因此，我们进行GKRS治疗结果与对SRL的反应无关的本项研究，了解哪一种可能是治疗肢端肥大症患者的最佳方法。

设计:回顾性观察研究。

材料和方法

病人

the San Raffaele 科学研究所神经外科系是GKRS治疗的三级转诊中心。1994年至2019年期间，188例活动性肢端肥大症患者因神经外科手术后残留或复发的生长激素垂体腺瘤接受GKRS治疗，并在GKRS治疗至少6个月后在中心进行了随访。其中58例患者术前从未接受过SRL和/或GKRS治疗，未纳入本研究。

手术前和/或GKRS前SRL治疗的选择和方式，以及转诊到GKRS由负责医疗的内分泌医生决定。在GKRS治疗时是否继续或停止SRL治疗主要是受2000年Landolt 等报道的影响，该报道认为伴随SRL对GKRS治疗的肢端肥大症患者可能有放射防护作用。事实上，直到2000年，根据转诊内分泌医生和患者的偏好，允许与SRL相伴随的治疗。2000年以后，当没有禁忌时，我们建议在GKRS治疗前停止SRL治疗。这个决定与激素对SRL的反应无关。

在GKRS治疗能有足够的药物洗脱期之前，停止治疗4个月(长效)或2周(短效)，这取决于所使用的配方。GKRS治疗后1个月，可根据患者的内分泌科医生的偏好恢复SRL治疗。

对第一代SRL治疗的反应是在第一代SRL治疗使用标准剂量的药物至少6个月后诊断的。将患者分为:(1)SRL治疗有应答者，即GH水平下降到基线值的50%以上，而与所达到IGF - 1水平无关；(2)对SRL治疗耐药，GH水平与基线水平相比降低没有大于50%。

对反应性进行分类的治疗时间与受试者使用SRL治疗的总的治疗时间相同。根据上述标准，我们排除了34例患者，因为不能评估对SRL的反应性:18例患者的SRL治疗时间小于6个月；12例患者在SRL治疗治疗期间没有GH水平的信息；其余4例患者接受培维索孟（pegvisomant）联合治疗。

总之，我们的研究纳入了96例患者。获得所有患者的资料收集和对GKRS治疗的知情同意。



GKRS治疗结果的数据收集和标准

通过回顾在我们中心或其他地方进行的激素和放射学检查，获得临床信息。在GKRS治疗后的头2年里，通常每6个月测量一次GH和IGF - 1水平，然后每年或在神经外科手术后，有临床指证，检测血清GH和IGF1水平，以及考虑对使用任何降低GH或IGF1药物有充分洗脱期，建立我们的激素基线值。

对SRL治疗的充分洗脱期定义为:从最后一次注射长效SRL起至少3个月，从最后一次皮下注射奥曲肽起至少15天。

GKRS后的肢端肥大症缓解定义为:在未进行任何肢端肥大症药物治疗的情况下，达到经正常的性别和年龄校正的IGF - 1水平，并达到2.5 μg/L或更低的基础GH水平。

在研究期间，测量IGF - 1水平的方法在几个实验室中发生了变化并有所不同。因此，我们将IGF - 1水平转化为该检测特异性的正常上限的倍数(mULN)。

随访结束时仍使用生长激素抑制药物的患者被认为GKRS治疗失败，与IGF - 1和生长激素水平无关。

伽玛刀放射外科治疗

GKRS治疗程序的细节已在以前描述过。GKRS治疗的目的是治疗所有可见的残留或复发的垂体生长激素腺瘤，肿瘤边缘处方剂量为25Gy，这是只要有可能，治疗有激素活性的垂体腺瘤的通常剂量。然而，在某些情况下，为了维持合理的安全约束，降低处方剂量，使视觉通路的最大受照剂量保持在10 Gy左右。一个多学科小组讨论并批准治疗计划，其中包括神经外科医生、内分泌科医生、一名医学物理师和一名放射肿瘤医生。

患者:

96例活动性肢端肥大症患者纳入研究。

测量方法:

通过Kaplan-Meier法评估GKRS治疗后胰岛素样生长因子1 (IGF-1)水平正常化的累积概率。采用Cox比例-风险模型，采用相对风险比和95%置信区间(CI)，探讨了几个临床特征与GKRS治疗结果相关联。

结果:

96例患者中有39例(40.6%)发生耐药。GKRS治疗后，对SRL耐药患者5年和10年的缓解概率分别为40.7% (95% CI: 23.7%-57.7%)和75.9% (95% CI: 57.9%-93.9%)。对SRL有反应的患者5年和10年的缓解概率分别为46.8% (95% CI: 32.2%-61.4%)和58.1% (95% CI: 41.5%-74.7%)。差异无统计学意义(log-rank检验p = .48)。多变量Cox分析证实，与GKRS治疗结果相关的唯一独立变量是基础生长激素(GH；p = .001)，以及 IGF-1是GKRS治疗前正常水平上限的倍数(p =0.013)。

GKRS治疗前SRL治疗的特点

66例(68.8%)患者在诊断到手术期间进行对第一代SRL治疗反应的分类，其余30例(31.2%)患者在手术到GKRS治疗期间进行对第一代SRL治疗反应的分类。患者接受的SRL类型为:奥曲肽皮下制剂13例(13.5%)，奥曲肽LAR 52例(54.2%)，兰瑞肽31例(32.3%)。后一组中12例(39.7%)为缓释制剂，其余19例(61.3%)为自凝胶制剂。这种分布反映在研究的时间跨度内用于治疗肢端肥大症的是不同的药物。

用来分类对药物有应达反应的中位SRL治疗持续时间是12个月(IQR: 8=24个月,范围:6=60个月)，且在处方的三种不同类型的SRL中相似(p = 0.06独立样本Kruskal-Wallis 检测)。估计SRL患者接受的中位总剂量：皮下奥曲肽为225毫克(IQR: 104-378毫克,范围:54-648毫克), 奥曲肽LAR360毫克(IQR: 217 -720毫克,范围:44 -1800毫克)；兰瑞肽LAR1440毫克(IQR: 540-2520毫克,范围:360 -7200毫克)。

在SRL治疗期间，GH中位数从16.1 μg/L (IQR: 8.8- 39.0 μg/L)降至6.0 μg/L (IQR: 2.8 -12.1 μg/L;p<0 xss=removed>
对药物反应进行分类的时间从诊断到手术(43.3%)或从手术到GKRS (39.4%;p =0.72)，对SRL耐药的患者比例相似。

表1根据SRL治疗的反应类型总结了患者的临床和GKRS特征。对SRL有反应的患者和无反应的患者之间的临床变量没有显著差异。特别是，两组的基线GH水平和IGF - 1 正常上限的倍数(mULN)，以及GKRS治疗的最重要特征，即靶体积、边缘剂量和最大剂量相似。


GKRS治疗疗效

全组患者中位随访时间94个月(IQR: 51-164个月，范围:11-264个月)。96例患者中有53例(55.2%)随访期间肢端肥大症缓解。5年和10年缓解的概率分别为44.1% (95% CI: 33.1%-55.1%)和63.3% (95% CI: 51.1%-75.5%)(图1)。


对SRL耐药患者(99个月;IQR: 71- 171个月，范围:11-264个月)和对SRL治疗有反应的患者(90个月;IQR: 41-158个月，范围:13-240个月;p =0.39)的中位随访期相似。对SRL治疗有耐药的39例患者中有25例(64.1%)发生GKRS治疗后的疾病缓解，对药物有应答的57例患者中有28例(49.1%)发生GKRS治疗后的疾病缓解。

图2显示了对SRL耐药患者与SRL治疗有应答者相比，GKRS治疗后疾病缓解的累计概率的Kaplan Meier分析。SRL耐药患者5年和10年缓解的概率分别为40.7% (95% CI: 23.7%-57.7%)和75.9% (95% CI: 57.9%-93.9%)。对SRL有反应的患者5年和10年缓解的概率分别为46.8% (95% CI: 32.2%- 61.4%)和58.1% (95% CI: 41.5%-74.7%)。差异无统计学意义(log rank检验p =0.48)。排除未接受最大SRL剂量和敏感性的10例耐药患者分析排除了13例接受皮下奥曲肽治疗的患者，结果相似(log rank test p = .79, p = 0.36)。研究组中与GKRS良好结局相关的临床特征已通过Cox分析进行了探讨。


表2总结了单变量和多变量分析的结果。单因素分析显示，GKRS治疗前GH和IGF - 1 mULN水平较低的患者更容易出现肢端肥大症缓解(p<0 xss=removed mULN水平(p =0.013)的独立价值。>

GKRS治疗的安全性

在大多数患者中GKRS治疗的耐受性良好。9例(9.4%)患者在GKRS治疗后1- 3个月头痛加重。2例患者在GKRS治疗后数年出现颈内动脉渐进性闭合，但无神经功能障碍，或出现严重副作用。在GKRS治疗前这两例患者的临床特征先前已详细描述过（Spatola G, Frosio L, Losa M, et al. Asymptomatic internal carotid artery occlusion after gamma knife radiosurgery for pituitary adenoma:report of two cases and review of the literature. Rep Pract Oncol Radiother. 2016;21:555‐559.）。

分别有GKRS 治疗前垂体功能正常的65例(9.2%)患者中6例(9.2%)、80例(5.0%)中4例(5.0%)、83例(9.6%)中8例(9.6%)出现新发病的性腺功能减退、甲状腺功能减退或肾上腺皮质功能减退。5年和10年发生性腺功能减退的概率分别为1.9% (95% CI: 0%-5.5%)和11.8% (95% CI: 1.6%-22.0%)。5年和10年发生甲状腺功能减退的概率分别为3.1%（(95% CI:0%–7.5%)）和8.6%（(95% CI: 0%–17.2%),），而5年和10年发生肾上腺皮质功能减退的风险概率分别为5.9%(95% CI: 0.1%–11.7%) at和15.1%（(95% CI: 4.9%–22.3%)。

讨论：

我们的数据首次表明，对SRL的反应对GKRS治疗后获得肢端肥大症缓解的可能性没有影响。与年龄、患者性别、GKRS治疗期间的SRL治疗、靶区体积和肿瘤边缘辐射剂量无关，GKRS治疗前GH和IGF 1基线水平较低的患者更容易出现疾病缓解。重要的是要强调,我们的研究包括对SRL治疗耐药的和有应答反应的患者,而在其他系列，不考虑对SRL的反应或只有少数对SRL有反应的患者接受GKRS治疗。

根据我们使用GKRS治疗肢端肥大症的临床经验,作为转诊三级中心，我们的内部政策是在未全切手术后的任何时间提供GKRS治疗，这也是内分泌学会指南所建议的；因此，我们在研究中纳入了对SRL有应答反应的人群，从而使我们能够研究对SRL的反应是否会影响GKRS的结果。

我们的结果强调，GKRS可以用5 - 10年的延迟期治愈肢端肥大症患者，与对SRL的反应无关。确定GKRS对肢端肥大症疗效的预测因子对于确定经蝶窦手术失败后的最佳治疗策略至关重要。多因素Cox分析显示，术后及未接受任何药物治疗时的GH和IGF - 1水平与GKRS治疗后的长期预后独立相关，这与其他GKRS治疗肢端肥大症的大的研究系列的结果一致。对SRL治疗的耐药性可能识别出一组本质上难以管理的患者。然而，我们的研究结果在这方面非常可靠，因为对SRL治疗耐药的患者和对SRL治疗有积极反应的患者的肢端肥大症缓解的可能性相似。

我们的研究结果对肢端肥大症手术失败后的治疗方案有临床意义。似乎肿瘤特异性特征是疾病缓解的最重要的预后因素，这可能具有生理意义。我们知道，无论对第一代SRL的反应如何，生长激素分泌低的小肿瘤都可以被GKRS完全治愈。因此，GKRS治疗的选择应该独立于对药物治疗的反应来考虑，因为激素特征完全可以预测GKRS治疗后的长期结果。

这种新视角可能会有不同的情况，例如，术后大的残余腺瘤，伴GH和/或IGF 1水平非常高的，GKRS治疗后缓解的可能性很低，这与对SRL的反应无关。因此，如果患者对SRL治疗有反应，长期的药物治疗可能是控制疾病的最佳选择。然而，当患者对SRL有耐药=时，GKRS治疗可用于肿瘤生长控制，并可通过添加培维索孟（pegvisomant）来实现IGF1的正常化，但预计这么做不会阻止进袭性分泌生长激素的腺瘤的未来生长。