文章来源：中华内分泌代谢杂志,2020,36 (10): 828-831

作者：谢忠建



摘要
维生素D的活性产物1，25二羟维生素D是调节钙、磷和骨代谢平衡的重要激素，适宜的维生素D营养状况对维持骨骼健康至关重要。而近年来的维生素D干预性对照研究却未能得出一致的结论，导致各研究结果出现差异的重要原因之一是不同受试人群维生素D营养状态的基线水平有明显差异。我国人群的维生素D营养状况明显低于欧美人群，对于维生素D缺乏的绝经后妇女和老年人，需给予适量的维生素D补充，使血25羟维生素D水平达到20 ng/ml甚至30 ng/ml以上，但如过量补充，对维持骨健康可能难以带来更多获益。



正文
在阳光紫外线照射下，维生素D在表皮细胞内合成，这是人体维生素D的主要来源，极少量维生素D来源于某些食物，如含脂肪较多的野生海鱼。因此，如人体表皮缺乏足够的紫外线照射，将容易出现维生素D缺乏，在缺乏的早期，由于甲状旁腺素(PTH)分泌增加的代偿，可暂不出现1，25-二羟维生素D[1，25(OH)2D]的合成减少，可使肠道对钙的吸收能力仍能维持正常状态，不致出现骨骼的矿化障碍，但由于PTH分泌增加，骨吸收会随之增加，出现骨质丢失。随着维生素D缺乏的进一步加重，尽管PTH代偿性分泌增加，最终会出现1，25(OH)2D合成减少，导致肠钙吸收减少，从而出现骨骼矿化障碍，在儿童发生维生素D缺乏性佝偻病，在成人则发生维生素D缺乏性骨软化症。



然而，最近完成的一项长达5年纳入25 875名老年人的大型研究(VITAL研究，2019年ASBMR口头发言)显示，每天口服2 000 IU的维生素D与安慰剂比较，并不能防止骨质丢失。并且最近一项研究报道，给331名年龄在55岁至70岁的人群分别补充3种不同剂量的维生素D，每日服用400 IU组在3年时间内总骨密度下降1.4%，每日4 000 IU组下降2.6%，10 000 IU组下降3.6%[1]。也就是说，与补充小剂量维生素D相比，补充大剂量维生素D使骨质流失的速度更快。那么，补充维生素D究竟是否有利于骨骼的健康呢？如需要补充，剂量多大才算合适？



维生素D需要两步羟化才能变成具有生物活性的1，25(OH)2D，第一步在肝脏羟化后生成25羟维生素D[25(OH)D]，第二步在肾脏羟化后生成1，25(OH)2D，这两步羟化分别受25羟化酶和25羟维生素D-1α羟化酶催化。生成的1，25(OH)2D是具有高生物活性的激素，与体内许多靶细胞内的维生素D受体(VDR)结合后，调节靶基因的转录，从而影响相应的蛋白质合成，包括促进小肠和肾小管上皮细胞内钙离子转运蛋白的合成，从而增加肠钙吸收和增加肾小管对钙的重吸收。小肠是1，25(OH)2D最重要的靶器官，基因敲除实验显示，条件性小肠VDR基因敲除小鼠出现严重的佝偻病表型[2]，虽然全身性VDR基因敲除小鼠也同样出现佝偻病表型[3,4]，但不如条件性小肠VDR基因敲除小鼠严重[2]。并且将全身性VDR基因敲除小鼠的小肠VDR表达恢复后，小鼠并不出现佝偻病表型[5]。此外，条件性成骨细胞、骨细胞或软骨细胞VDR敲除小鼠既不出现佝偻病表型，也不出现其他任何骨骼异常[2,4,6]。这些研究结果表明，1，25(OH)2D的主要作用是促进肠钙吸收，从而达到维持血钙稳定的目的，而1，25(OH)2D对骨骼的作用主要还是通过促进肠钙吸收而发挥的。在肠钙吸收足够时，1，25(OH)2D促进骨骼的矿化，并能使血钙保持稳定。而当肠钙吸收不够时，1，25(OH)2D则促进骨吸收，使骨钙释放入血，以维持血钙的稳定[7]。并且，过高的1，25(OH)2D对骨吸收也会有刺激作用[2]。因此，维持恰当的1，25(OH)2D水平对骨骼至关重要，过低或过高对骨骼都是不利的，并且还需摄取足够的钙。



尽管缺乏大型的双盲对照研究，维生素D缺乏与佝偻病或骨软化症的因果关系已非常确定。一般来讲，营养性维生素D缺乏性佝偻病或骨软化症患者的血清25(OH)D水平往往低于10～12 ng/ml[8]，每日补充200～400 IU的维生素D可以预防营养性维生素D缺乏性佝偻病或骨软化症的发生，补充该剂量的维生素D能使绝大多数儿童或成人血清25(OH)D浓度超过10～12 ng/ml，并且还能预防佝偻病或骨软化症的发生[8]。



然而，在绝经后的妇女和老年人，当维生素D缺乏的程度在PTH的代偿范围之内时，可以不出现骨软化症，但会出现骨质疏松[9]。由于25(OH)D对PTH的抑制作用，当血清25(OH)D的浓度较低时，血清25(OH)D浓度与血清PTH浓度呈负相关关系，但当血清25(OH)D的浓度升高到一定程度后，血清PTH浓度将不再升高，进入平台期。因此，根据25(OH)D与PTH的这种关系，就维持骨健康而言，可以用血清PTH浓度进入平台期的血清25(OH)D拐点值来界定适宜的血清25(OH)D浓度。那么，这个拐点值是多少呢？不同种族人群的这个拐点值可能不一样。Holick等[10]曾对美国多个不同纬度的多个地区1 536例正在接受抗骨质疏松治疗的绝经后妇女的维生素D营养状况进行调查，发现平均血清25(OH)D浓度为30.4 ng/ml，18%的绝经后妇女的血清25(OH)D浓度低于20 ng/ml，52%的绝经后妇女的血清25(OH)D浓度低于30 ng/ml，血清PTH水平进入平台期的血清25(OH)D拐点值是29.8 ng /ml。随后Lips等[11]又对覆盖全球不同纬度的18个国家(不包括中国)2 606例正在接受抗骨质疏松治疗的绝经后妇女的维生素D营养状况进行了调查，发现平均血清25(OH)D浓度为26.8 ng/ml，低于美国人群的平均水平。30.8%的绝经后妇女的血清25(OH)D浓度低于20 ng/ml，63.9%的绝经后妇女的血清25(OH)D浓度低于30 ng/ml，血清25(OH)D浓度低于30 ng/ml的发生率最高的国家是韩国和日本，分别为92.1%和90.4%，显示全球人群维生素D缺乏的平均发生率比美国更高，其中以东亚国家发生率最高。并且，血清PTH进入平台期的血清25(OH)D拐点值为33.9 ng/ml[11]，但该研究未纳入中国人群。由此，我们对覆盖中国多个不同纬度的7个省市社区进行了抽样调查，采用液相色谱-串联质谱法对1 713名健康绝经后妇女血清25(OH)D浓度进行检测，发现血清25(OH)D平均浓度为18 ng/ml，低于美国和全球多国的血清25(OH)D平均水平，61.3%的绝经后妇女的血清25(OH)D浓度低于20 ng/ml，91.2%的绝经后妇女的血清25(OH)D浓度低于30 ng/ml[12]，与Lips等[11]报道的韩国和日本人群的数据接近。并且，血清PTH进入平台期的血清25(OH)D拐点值也相对较低，为16.7 ng/ml[12]。因此，如能将血清25(OH)D水平维持在20 ng/ml以上，可能可以基本维持骨骼健康。并且，3项独立的干预性随机对照研究显示，血清25(OH)D的基线水平低于20 ng/ml的成年人，在补充维生素D后，PTH的水平降低[13]。



关于血清25(OH)D水平与骨密度的关系，多项横断面的研究得出了不一致的结果。阿姆斯特丹LASA研究显示，仅仅在血清25(OH)D水平低于12 ng/ml的老年人中才出现骨密度降低[14]。而其他研究发现，血清25(OH)D水平低于30 ng/ml的老年人都存在不同程度的骨密度降低[15,16,17]。我们的全国多中心调查研究显示，血清25(OH)D水平与骨密度无相关关系[12]。并且，前瞻性、干预性的研究结果也不一致。在Lips等[14]总结的10项维生素D补充研究中，有8项研究显示全髋骨密度仅增加1%～2.5%；在Reid等[18]总结的23项维生素D补充研究中，全髋骨密度仅增加0.6%，血清25(OH)D水平低于20 ng/ml的人群，骨密度的增加达2%。但最近完成的长达5年的VITAL研究(2019年ASBMR口头发言)结果表明，绝经后妇女每日补充2 000 IU的维生素D不能提高骨密度，值得注意的是，这些研究对象在补充维生素D之前的血清25(OH)D基线水平为30.8 ng/ml(77 nmol/L)，阴性结果的原因可能与血清25(OH)D基线水平较高有关。并且，Burt等[1]研究报道，给55～70岁的人群每日口服400 IU的维生素D，3年后血清25(OH)D水平为31 ng/ml(77.4 nmol/L)，与基线比较无明显升高，而每日口服4 000 IU和10 000 IU的人群在3年后血清25(OH)D水平分别为52.9 ng/ml(132.2 nmol/L)和57.8 ng/ml(144.4 nmol/L)，与基线比较，升高的幅度较大，而且服用4 000 IU和10 000 IU的人群与服用400 IU的人群比较，桡骨骨密度显著性降低。由此看来，对于维生素D缺乏的个体，补充维生素D对骨质丢失可能有一定减缓作用，但如剂量过大，可能失效。



由于骨折才是骨质疏松的终点事件，因此补充维生素D是否能降低骨折的风险才是最值得关注的问题。在早期的大型干预性研究中，Chapuy等[19]曾经报道，给1 634名养老院或公寓居住的老年人补充800 IU/d的维生素D和1 200 mg钙剂，在18个月后，血清25(OH)D平均水平从较低的16 ng/ml上升至42 ng/ml，与安慰剂比较，骨折的风险显著降低。但随后的RECORD[20]和WHI[21]两项大型研究却得出了阴性结果：分别补充800 IU和400 IU的维生素D后，骨折风险并没有降低；但在这两项研究中，血清25(OH)D的基线水平是未知的。来自新西兰研究小组的ViDA研究显示，给2 558名老年人每月补充1万IU的维生素D也不能降低跌倒和骨折风险，该研究人群的血清25(OH)D基线水平是25.2 ng/ml[22]。但如果加大剂量补充会怎样呢？Sanders等[23]报道，给837名老年妇女每年口服50万IU的维生素D3可使血清25(OH)D的平均浓度在1个月内达峰值，为50 ng/ml(125 nmol/L)，与安慰剂相比，该口服用量不仅不能降低跌倒和骨折的风险，反而增加了跌倒和骨折的风险，该研究人群的血清25(OH)D基线水平为19.6 ng/ml。随后，Bischoff-Ferrari等[24]进行了一项小样本的研究，比较了每月口服2.4万和6万IU的维生素D3对跌倒的影响，发现接受6万IU/月的人群跌倒风险反而高于接受2.4万IU/月的人群。该研究人群的血清25(OH)D平均基线水平为19.3 ng/ml，每月口服2.4万和6万IU的维生素D3 6个月后，血清25(OH)D的平均水平分别略超过30 ng/ml和近40 ng/ml。以上研究说明，对于血清25(OH)D基线水平较低的老年人，如果补充适量的维生素D能降低骨折的风险，但过大剂量的维生素D补充，并不能降低跌倒和骨折的风险。而对于血清25(OH)D基线水平较高的老年人，过大剂量的维生素D补充可能会增加跌倒和骨折的风险。因此，从目前已有的研究资料来看，血清25(OH)D的水平与跌倒和骨折风险的关系可能呈"U"型曲线，血清25(OH)D水平过低或过高都可能使1，25(OH)2D的水平下降，从而增加跌倒和骨折的风险。



根据我国绝经后妇女多中心的流行病学调查结果[12]，我国人群的维生素D营养状况明显比西方人差，血清25(OH)D的平均浓度为18 ng/ml，如将夏季和冬季分开统计，夏季的平均血清25(OH)D浓度为22.2 ng/ml，冬季为13.2 ng/ml。根据中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会的共识[25]推荐，血清25(OH)D浓度低于20 ng/ml定义为维生素D缺乏，20～30 ng/ml定义为维生素D不足，我国绝经后妇女血清25(OH)D的平均水平在缺乏或不足的范围内。冬季人群的血清25(OH)D的平均水平更低。但究竟补充多大剂量才能将血清25(OH)D的浓度提高到20 ng/ml甚至30 ng/ml呢？根据Sacheck等[26]的研究结果，每日口服2 000 IU的维生素D3,大约3个月后，血清25(OH)D浓度能提升大约10 ng/ml。本课题组最近的研究(未发表资料)显示，每4～6个月肌内注射60万单位维生素D2，也能使血清25(OH)D浓度提升大约10 ng/ml，注射后2～3个月内血清25(OH)D浓度缓慢上升，然后到达平台期，维持长达4个月。与口服大剂量维生素D不同的是，肌内注射后的25(OH)D浓度不容易出现过高的现象，可能与肌内注射维生素D的羟化速度较慢有关。如按我国绝经后妇女血清25(OH)D的平均水平计算，夏季为22.2 ng/ml，冬季为13.2 ng/ml[12]，在升高10 ng/ml后，将分别为32.2 ng/ml和23.2 ng/ml。因此，根据我国绝经后妇女维生素D的平均营养水平，每日口服800～2 000 IU的维生素D3或4～6个月肌内注射40万～60万单位的维生素D2,可将血清25(OH)D提高10 ng/ml，使血清25(OH)D的水平达到20 ng/ml甚至30 ng/ml以上，以维持骨骼和肌肉健康。对于每一个个体，可以根据血清25(OH)D的基线水平决定个体化的补充剂量。对于正在接受抗骨质疏松治疗的患者，将血清25(OH)D的浓度维持在30 ng/ml以上，以确保抗骨质疏松药物发挥应有的疗效。但如补充剂量过大，血清25(OH)D的浓度超过40～45 ng/ml时，将可能逐渐失去它对骨骼和肌肉的有益作用。

参考文献 （略）