中国医学论坛报 3天前



作为起病隐匿的慢性进展性内分泌疾病，肢端肥大症患者长期过度分泌的生长激素会导致严重的代谢紊乱和并发症。随着研究进展，肢端肥大症的诊治在近年有了不少突破，包括醋酸兰瑞肽缓释注射液（预充式）（以下简称兰瑞肽ATG）等在内的药物治疗为患者带来了更多新的获益。



近期，本报特邀天津医科大学总医院刘铭教授，介绍肢端肥大症的药物治疗现状，解读PRIMARYS研究中兰瑞肽ATG治疗肢端肥大症的疗效优势，展望兰瑞肽ATG在我国肢端肥大症治疗中的应用前景。
Q1：肢端肥大症作为一种内分泌罕见疾病，请您谈谈对其药物治疗有哪些思路？临床常用的药物选择有哪些？


刘铭教授：虽然手术治疗肢端肥大症的疗效不错，也被作为首选治疗，但很多患者由于在疾病的漫长病程中，生长激素水平未得到良好控制，存在心脑血管疾病、呼吸系统疾病等手术禁忌证等，并不适合手术治疗，此时应当考虑药物治疗，或先用药物控制病情，此后再考虑手术。



目前肢端肥大症的治疗药物主要分为三类：生长抑素类似物、多巴胺受体激动剂和生长激素受体拮抗剂。很多肢端肥大症患者的垂体腺瘤都表达异常的生长抑素受体，应用生长抑素类似物有助于改善患者生化指标，缩小腺瘤体积。目前国内可获得的生长抑素类似物包括兰瑞肽和奥曲肽。多巴胺受体激动剂主要通过作用于下丘脑的多巴胺受体而抑制生长激素的释放。生长激素受体拮抗剂则通过阻断生长激素的作用，达到缓解肢端肥大症患者症状的目的。



Q2：对于生长抑素类似物类药物兰瑞肽，在欧洲进行的多中心PRIMARYS临床研究对该药治疗肢端肥大症的疗效和安全性进行了全方位的评估。主研究的结论证实，对于诊断为垂体大腺瘤的初治肢端肥大症患者，兰瑞肽ATG可早期、显著、且持续性缩小肿瘤体积，改善生化控制，您如何看待此结果？


刘铭教授：PRIMARYS是针对肢端肥大症患者进行的一项非常重要的多中心、开放标签、单臂、IIIb期研究,随访时间为48周，纳入了既往未治疗的生长激素分泌型大腺瘤导致的肢端肥大症患者90例，接受兰瑞肽ATG 120 mg治疗48周，每28天皮下注射1次。主要观察目标是48周具有临床显著意义的（≥20%）肿瘤体积缩小的患者比例。此外，研究还关注患者临床生化指标的改善情况、药物治疗对患者生活质量的影响、治疗12及24周时患者肿瘤体积的变化情况。



研究结果显示，治疗48周，62.9%的患者肿瘤体积缩小≥20%，在符合方案集人群分析中，这一比例达到74.6%。早在治疗第12周时，就有54.1％的患者出现具有临床意义的肿瘤体积缩小，相较于基线，第12周时肿瘤体积平均缩小20%，第24周时肿瘤体积平均缩小25%，研究结束时肿瘤体积平均缩小27%。



除了缩小肿瘤体积外，患者的生化指标，包括生长激素（GH）、胰岛素样生长因子（IGF）-1也呈早期、持续改善的趋势。研究12周、24周和研究结束时，生长激素水平分别降低62.1%、64.6%和70.9%，IGF-1水平分别降低43.8%、47.4%和56.7%。患者达到生长激素和（或）IGF-1正常的比例随治疗时间延长而增加。



总的来说，PRIMARYS研究虽然并非双盲对照研究，但其设计严谨，对肿瘤大小评估采用严格的方法，将阅片者的偏倚最小化；同时患者类型的选择和治疗方案具有一致性。PRIMARYS研究提示：兰瑞肽ATG 120mg、每28天注射一次的治疗方案，作为生长激素大腺瘤初始治疗具有良好的应用前景。



Q3：肢端肥大症患者常因容貌改变而深受心理创伤。PRIMARYS QoL研究证实，兰瑞肽与患者的症状、体征及健康相关生命质量的改善相关。您如何解读这一结果？健康相关生命质量的改善对患者而言有怎样的意义？


刘铭教授：肢端肥大症患者常存在许多特异性或非特异性症状，例如头痛、多汗、水肿等自觉症状，此外也常有明显的外貌特征，如面容异常、鼻大唇厚、手足增大等，有经验的内分泌科医生通过外貌就可能发现疑似肢端肥大症病例，此后患者于专科就诊确诊疾病。明显改变的外貌、不同的自觉症状等可能明显影响患者心理状态和社会关系，对患者生活质量造成明显影响。



PRIMARYS QoL研究使用PRIMARYS研究数据，采用肢端肥大症症状问卷(PASQ)进行症状评估和AcroQoL问卷进行健康相关生活质量(HRQoL)评估，从而评价兰瑞肽ATG 120mg治疗后对患者生活质量、社会关系等方面的改善。结果显示，兰瑞肽ATG 治疗不仅改善了客观实验室检查结果，还改善了患者的自觉症状和生活质量，给患者带来了不仅限于疾病指标好转的改善。



总之，兰瑞肽ATG不仅可有效缩小肢端肥大症患者的肿瘤体积，改善患者生化指标，同时达到生化控制的患者中还可观察到有意义的心理状态和人际关系的改善，因此非常期待兰瑞肽ATG中国上市能够更多地应用到临床，让更多中国患者从中获益。