《European Endocrinology》杂志2018年9月刊载[14(2):57-61]美国俄勒冈健康科技大学的Zahr R和 Fleseriu M撰写的综述《肢端肥大症诊治进展Updates in Diagnosis and Treatment of Acromegaly》 （doi: 10.17925/EE.2018.14.2.57.）

肢端肥大症是罕见的疾病，主要由生长激素(GH)垂体腺瘤引起。发病率比之前认为的要高。由于如果不恰当地治疗，发病率和死亡率增加，尽力进行早期诊断是最基本的。建议所有临床表现为过度分泌GH的患者进行筛查。越来越多的人认识到，传统的诊断标准已不再适用于所有人，一些患者可能存在GH过度分泌，但对葡萄糖的GH反应正常。治疗是多方面的，建议进行个性化治疗。

肢端肥大症是一种以生长激素(GH)分泌过多为特征的慢性疾病，主要由垂体腺瘤引起。疾病患病率范围在2.8-13.7例，年发病率在0.2-1.1例/10万人;然而，实际发病率可能要高得多。诊断时的平均年龄在40-50岁，平均诊断延迟10-11年。95%以上的肢端肥大症病例继发于垂体腺瘤:生长激素或产生GH的细胞。在少于5%的病例中，肢端肥大症与下丘脑或神经内分泌肿瘤有关，后者分泌GH-释放激素，导致GH分泌过多。外周血GH -分泌肿瘤极其罕见。

GH能刺激肝脏和全身组织合成胰岛素样生长因子1 (IGF-1)。GH分泌过多会导致IGF-1的过量产生。IGF-1介导生长激素的大部分表型特征和代谢效应，但生长激素过量也有直接的不利影响。肢端肥大症与发病率和死亡率的增加有关，但经过适当治疗和生化指标正常化后，死亡率恢复到正常人群的水平。本综述主要关注与肢端肥大症诊断和治疗相关的几项最新进展。

筛查和诊断

    建议对所有临床表现为肢端肥大症的患者(如肿瘤占位效应、过度分泌的GH/IGF-1全身效应、心血管和代谢特征、呼吸和骨/关节表现以及/或其他内分泌后果的)进行筛查。然而，对于一些已知与肢端肥大症相关的严重疾病，如2型糖尿病、腕管综合症、无力性关节炎、高血压和睡眠呼吸暂停，也可以考虑进行筛查。意识到这些并存疾病，对于早期发现肢端肥大症至关重要。

    生化筛查是肢端肥大症诊断的第一步。内分泌学会指南和专家共识建议在口服葡萄糖耐量试验(OGTT)中使用年龄和性别校正后的IGF-1水平结合最低点GH值（GH nadir）来诊断和排除肢端肥大症。测定血清IGF-1通常是最初的筛查试验。考虑到从不同的测定中所获得的IGF-1水平的实验室结果有相当大的差异，造成对诊断的障碍。例如，这些差异可能导致不准确的排除诊断。在不同实验室中，有报道多达30%的患者会出现这种情况。在测定和建立准确的实验室结果之间存在分析方法的差异，对参考值区间的解释必须有特异性的方法，根据年龄和性别进行校正，并根据Tanner分期进行分层。在大多数患者疑似升高或升高的IGF-1水平需要进一步的诊断确认。75克葡萄糖的OGTT试验被认为是诊断肢端肥大症的黄金标准。然而，与IGF-1测定方法类似，GH检测方法会影响绝对GH浓度的实验室报告。因此，该测定方法也可能会影响口服葡萄糖负荷后GH抑制的截断值。目前广泛使用的OGTT后的GH截断值是1.0和0.4 ng/dL。然而，这些可能并不适用于所有的商业分析测定，而且当可获取的情况下，必须报告GH截断值的特定方法值

    严重肥胖、长期禁食和营养不良会降低无肢端肥大症患者的IGF-1水平，并可能影响肢端肥大症患者的IGF-1水平。鉴于分泌的脉动性质，不建议采用随机GH水平检测来诊断。压力、体育锻炼、急性危重症和禁食状态会导致GH分泌的生理峰值更高。在肢端肥大症病例的妊娠期，GH和胎盘GH的同源性使得GH测量中尤其具有挑战性。慢性肾功能衰竭可导致GH升高，但IGF-1维持不变，甚至可能降低。2型糖尿病和胰岛素抵抗与葡萄糖抑制受损导致的GH升高有关，而慢性高血糖与GH释放减少有关。在全身性炎症、慢性肝病、肝硬化、神经性厌食症等GH耐药状态下，可见GH增高伴IGF-1降低。

    如前所述，由于生物化学标记、IGF-1和GH的生物学上和分析的可变性，结果可能不一致。临床上表现活跃的肢端肥大症患者和IGF-1升高的患者在OGTT试验后使用1和0.4 ng/dL的截断值，仍可具有“可抑制的”GH。这些不一致的发现在治疗初期（treatment-naïve）的的18-45%肢端肥大症患者，和 (手术，放疗和/或药物治疗)后的17-35%肢端肥大症患者中被观察到。最近的研究表明，大量肢端肥大症患者的临床、生化和放射影像学显型与“传统的”肢端肥大症患者完全不同。

    总的来说，在筛查和诊断方面最重要的进展是增加和接受关于传统的肢端肥大症的诊断标准已不再适用于所有患者的认识。

影像

在GH高度分泌被证实后，下一步是确定过量GH的来源。考虑到95%的肢端肥大症病例是由垂体腺瘤引起的，建议进行垂体磁共振成像(MRI)。当MRI禁忌或无法采用时，可进行计算机断层扫描。

某些放射影像学特征最近被认为是疾病行为的标志和治疗效应的预测因素。在>50%的分泌GH肿瘤中，垂体腺瘤在T2加权MRI上被发现具有低信号时，体积较小，侵袭性程度也较低，尽管其与较高水平的GH-高度分泌有关。在6个月的辅助生长抑素受体配体(somatostatin receptor ligand，SRL)治疗后66%的T-2低信号的垂体腺瘤与31%的T2高信号的垂体腺瘤相比，IGF-1的降低幅度会比治疗前的水平下降一半以上，6个月后分别有71%对比20%达到正常水平。

在6个月的术前生长抑素受体配体（SRL）治疗后，T2 -低信号垂体腺瘤患者的GH和IGF-1分别降低了88%和59%，显著好于T2 -等信号和高信号垂体腺瘤患者的水平。在T2 -低信号的肿瘤中，肿瘤缩小幅度也更大。研究发现，较低的T2信号强度与较好的激素效应有关，但与肿瘤缩小的关系在不同研究中并不一致。

病理学

2017年，世界卫生组织更新了垂体神经内分泌肿瘤的组织学分型。新的分类中放弃了“非典型腺瘤（atypical adenoma）”的说法，而强调对形态、肿瘤增殖和侵袭状态的评估，以预测和评估侵袭性。

分泌GH的垂体腺瘤有多种组织学亚型，在形态学、临床和生物学行为上存在差异。根据苏木精-伊红染色、免疫组化、电镜下外观及细胞表达的转录因子的结果进行分类，建立以下亚型:

●分泌GH的垂体腺瘤(GH-producing adenomas):

致密颗粒型生长激素腺瘤(densely granulated somatotroph adenomas,DGSA)稀疏颗粒型生长激素腺瘤(sparsely granulated somatotroph adenomas,SGSA);以及中间颗粒状型生长激素腺瘤(intermediate granulated somatotroph adenomas)。

●生长激素/泌乳素混合腺瘤(mixed GH/prolactin producing adenomas):

促催乳素生长激素腺瘤（mammosomatotroph adenomas）;嗜酸干细胞腺瘤(acidophil stem cell adenoma)。

●多激素性腺瘤（plurihormonal adenomas）和寂静型生长激素腺瘤（silentsomatotroph adenomas）

40%的肢端肥大症肿瘤属于致密颗粒型（DGSA）, 30%属于稀疏颗粒型（SGSA）。在诊断时，稀疏颗粒型（SGSA）通常比致密颗粒型（DGSA）大(分别为21.6 mm对比19.2 mm)，生长抑素受体亚型2阳性率较低(50%对比100%)，Ki-67增殖指数较高[67%的稀疏颗粒型（SGSA）中Ki-67增殖指数>3%，而80%的致密颗粒型（DGSA）中Ki-67增殖指数<3>

与致密颗粒型（DGSA）相比，稀疏颗粒型（SGSA）患者通常需要更多次的手术，更大量的放疗，以及多种不同的药物治疗，更多需要联合治疗方式和更经常出现药物耐受。在最近的一项大型研究中，稀疏颗粒型（SGSA）和致密颗粒型（DGSA），使用年龄校正后的IGF-1水平评测肢端肥大症生化指标达到控制的中位数时间分别为9.7年和16年。

    中间颗粒型生长激素腺瘤具有与致密颗粒型（DGSA）相似的临床表现。嗜酸干细胞腺瘤和多激素性腺瘤都与侵袭性行为有关，而寂静型生长激素性腺瘤的临床表现是可变的，但通常具有侵袭性。所有接受手术的患者的病理学必须明确生长激素垂体腺瘤的确切类型，因为已证实它这能预测临床和生化结果。