【指南共识】2018肢端肥大症治疗结果共识（下）

原创： 伽玛刀张南大夫  ICON伽玛刀   2019.2.24

《Nature Reviews. Endocrinology》杂志2018 年9月刊载[14(9):552-561.] 美国、巴西、法国西班牙、英国、德国、奥地利、意大利的Melmed S , Bronstein MD , Chanson P ,等撰写的综述，《肢端肥大症治疗结果的共识A Consensus Statement on acromegaly therapeutic outcomes.,》(doi: 10.1038/s41574-018-0058-5.)

药物治疗的生化结果

    对于尽管手术切除了腺瘤，仍有持续性疾病的患者，或不适合手术的患者，建议采用药物治疗(SR)。生长抑素类似物类药物奥曲肽、兰瑞肽和帕瑞肽，以及多巴胺激动剂卡麦角林，结合腺瘤中的同源受体并抑制生长激素的分泌;GH拮抗剂培维索孟阻滞GH在外周的作用，并阻断IGF1的产生。

生长激素抑制素受体配体

第一代生长抑素受体配体。

    报道的第一代生长抑素受体配体（SRLs）奥曲肽和兰瑞肽的生化控制率约为55%；然而，使用目前可获得的长效制剂严格管理的试验的数据显示生化控制率较低，为25-45%(MQ)。病人选择偏差，初始IGF1水平，既往手术，不良反应和治疗依从性都影响达到实践应用中的生化控制的可能性，相比过去十年里发表的试验中所观察到的，第一代生长抑素受体配体(SRLs)的生化应答反应率较高，但低于更早期的试验的生化应答反应率(LQ)。由患者、患者的看护人或卫生保健提供者每月一次肌肉注射奥曲肽长效缓释剂（LAR）；或每月一次皮下注射兰瑞肽（lanreotide autogel）。两种药物的有效率相似，对给药途径的偏好和/或相关费用可能影响治疗的选择(VLQ)。

    研究表明，对标准剂量不能充分控制但对SRL治疗敏感的患者，较高剂量的(每28天60毫克)长效奥曲肽LAR，和以及更高的剂量的(每28天180毫克)更频繁的剂量的(每21天120毫克)兰瑞肽（lanreotide autogel)能改善患者的生化控制率 (MQ)。第一代SRLs的最大剂量尚待澄清。建议在实施这些策略之前，进行仔细耐心的选择，包括考虑到对于标准剂量的应答反应程度、基线IGF1水平和治疗不良反应情况(DR)(图1)。

图1 第一代生长抑素受体配体兰瑞肽autogel和奥曲肽LAR未能充分控制的肢端肥大症的治疗流程建议。

        部分有应答反应的患者(生长激素(GH)降低≥50%和/或胰岛素样生长因子1(IGF1)减少≥50%),增加生长激素抑制素受体配体(SRL)剂量和/或剂量频率。如果在SRL治疗期间IGF1保持适度升高，则在SRL基础上添加卡麦角林。如果不能达到疾病控制，在影像上有临床相关的残留肿瘤，和/或临床上存在肿瘤生长(肿瘤顾虑)，，患者应改用第二代SRL帕瑞。糖耐量受损的患者应改用GH拮抗剂培维索孟（pegvisomant）。糖耐量受损的和肿瘤顾虑的患者应结合第一代SRL和培维索孟（pegvisomant）治疗。对于那些在二线药物治疗后仍未得到控制的患者，应考虑立体定向放射外科(SRS)治疗或外科干预。

第二代生长抑素受体配体。

    以前没有接受过生长抑素配体（SRL）治疗的患者，采用长效帕瑞肽（pasireotide LAR）达到的生化控制率比采用长效奥曲肽（LAR）的生化控制率高 (MQ)。然而，仍然只有不到一半的接受帕瑞肽LAR治疗的患者，达到IGF1水平的正常化这一目标，近70%接受帕瑞肽LAR治疗的患者表现出与高血糖相关的不良作用 (MQ)。使用奥曲肽LAR或兰曲肽LAR治疗未得到充分控制的患者，转换帕瑞肽LAR治疗，显示生化控制改善，，我们推荐考虑帕瑞肽LAR作为二线治疗(SR)(图1)。

    在使用帕瑞肽LAR治疗期间，基线升高的糖化血红蛋白和空腹血糖水平，是发生高血糖的强的预测因子。我们建议对考虑用帕瑞肽LAR治疗的患者，应仔细筛查和监测血糖的不良反应(SR)，对葡萄糖耐量正常的患者应该首选使用帕瑞肽LAR。应在治疗的前3个月和剂量增加后的前4-6周，每周一次监测血糖水平。在临床合适的情况下，在整个治疗过程中，应持续监测。

生长抑素受体配体的研发。

    生长抑素受体配体(SRLs)的新制剂目前正在临床研发中，包括口服奥曲肽胶囊、结合在液体晶体混合物中的肠道外的奥曲肽（parenteral octreotide bound in a liquid crystal mix）和高选择性的生长激素抑制肠外多配体生长抑素受体配体(SRL)。使用奥曲肽LAR控制良好的患者改用口服奥曲肽的III期研究中，显示口服奥曲肽患者保持着生化控制率，由于给药途径改变，患者可接受性和依从性得到改善(LQ)。目前正在对口服奥曲肽进行附加新的研究。

多巴胺激动剂

    卡麦角林作为单药治疗，可达到的生化控制率约为35%；对SRL治疗不能充分控制的患者，对基线IGF1水平轻度升高的患者，SRL联合卡麦角林，也有类似的获益(LQ)。然而，这种获益在很大程度上仅限于那些IGF1水平≤1.5倍正常上限的患者(MQ)。因此，我们建议卡麦角林应被视为一线治疗药物，或针对IGF1水平<正常上限2.5倍的患者，作为第一代SRL治疗的补充(DR)。

生长激素（GH）受体拮抗剂

    培维索孟（Pegvisomant）单药给药，作为二线治疗，在临床试验中达到的生化控制率为90%或以上 (HQ)，在真实世界的监测研究中接近60%(MQ)。这种差异可能主要是由于剂量的差异所引起，正如即便较高的剂量下，患者的有效率更高，但在临床实践中不太可能将剂量提高（uptitrated）到最大剂量(VLQ)。批准的培维索孟（Pegvisomant）剂量使用范围为每天10毫克到每天30毫克，我们建议每天剂量应根据所需增加到推荐的最高剂量(SR)。病人的具体因素如年龄和身体质量指数（BMI）已被确定为IGF1水平正常化所需的培维索孟的剂量预测因素(LQ)，但我们推荐在整个治疗过程中，医生应该定期监测IGF1水平，以确定是否可以通过调整剂量方案来达到正常化(SR)。监测研究表明IGF1水平持续升高患者所使用的高剂量达到每天60毫克；但是，每天使用的剂量超过30毫克是不被许可的，也没有经前瞻性研究，因此不推荐在临床实践中应用(DR)。

    同样地，当培维索孟与SRL联合使用，每周给药1或2次，也显示出了很高的疗效 (MQ)，并可能在停止使用SRL后显示持续有效(LQ)。对监测数据的分析表明将培维索孟（pegvisomant）单药治疗作为一线治疗的患者，生化控制率约为75%，但缺乏前瞻性数据(VLQ)。

雌激素和SERMs（选择性雌激素受体调节剂）

    单独使用或与联合使用生长抑素受体类似物（SRL）或卡麦角林(cabergoline)时,雌激素和选择性雌激素受体调节剂(SERMs)可降低肢端肥大症患者的IGF1水平(VLQ)。对于肢端肥大症和性腺功能减退症的男性患者，SERMs也会增加睾酮的水平(VLQ)。然而，已发表的证据是有限的，这些药物的最佳使用仍未确定，也应考虑性别特异性的不良反应。

药物治疗的临床结果

    虽然生化控制是肢端肥大症治疗的主要目的，医生也应该考虑治疗对疾病相关并发症发生率和死亡率的影响。因此，医生应该实施预防、处理（address）和管理肢端肥大症并发症的策略。

死亡率

    充分控制疾病会让增加的与肢端肥大症相关的死亡率有很大的改善，死亡率与一般人群的相似(MQ)。此外,在长期的随访中，病人由导致死亡的首要原因心血管疾病显示向癌症转变(LQ)。GH和IGF1水平正常化会产生一系列的益处，导致与疾病相关的并发症的结果改善和减少死亡风险。但尚不清楚在手术未治愈患者方面的具体治疗模式对死亡率的作用。与常规放疗伴死亡率的增加有关的数据（Data linking conventional radiotherapy），可能不适用于有潜在的对治疗结果的改善作用的立体定向放射外科治疗，但其对死亡率的影响没有得到充分的调查 (VLQ)。药物治疗对各种病因导致死亡率的长期影响的数据很少，也没有定论。

并发症

    超过60%的肢端肥大症患者会有心肌病，高血压，瓣膜病，心律失常，以及钠和液体潴留所导致得细胞外液量的增加，是与疾病相关的并发症发生和死亡的主要的原因(HQ)。手术、生长抑素类似物配体(SRLs)和培维索孟（pegvisomant）都可以改善达到生化控制的患者的左心室肥厚(MQ)；药物治疗有效的患者也会出现高血压和心律失常的改善(LQ)。一项发表于2012年的研究中，研究的在其他疾病中存在的高剂量卡麦角林潜在的不良瓣膜病副作用，在肢端肥大症患者中没有发现这种效果，令人放心。尽管肢端肥大症虽达到生化控制，因为心脏并发症仍会持续，推荐对患者进行定期监测（SR）。

    高达60%的肢端肥大症患者会发生椎体骨折(MQ)。即便疾病得到控制，椎体骨折还会发生，经常是无症状的。双能X线吸收法测量的骨密度(BMD)正常可能提供的是虚假的保证，因为骨密度（BMD）不能预测肢端肥大症患者的骨折风险(MQ)。骨转换指标(Bone turnover)可能是更好的骨质量的标志物 (LQ)，推荐在诊断时和后续每年用形态学方法积极前瞻性对椎体骨折进行评估(SR)。肢端肥大症男性患者的骨微结构评估显示骨皮质和骨松质都会发生改变，进一步证实使用区域的骨密度评估这些患者的骨折风险的局限性。

    至少25%的肢端肥大症患者因软组织和颅面骨过度生长会导致相当大的气道阻塞和呼吸并发症，即便取得了充分的生化控制，也是不可逆的(MQ)。我们建议在临床实践中使用阻塞性睡眠呼吸暂停筛查问卷，根据确定诊断的需要进行睡眠研究(SR)。我们也推荐应考虑对症状持续的患者在肢端肥大症治疗以外，进行持续性气道正压治疗的管理策略 (DR)。

    多达一半的肢端肥大症患者，有糖代谢受损和糖尿病，很少受到第一代生长抑素受体配体(SRLs)治疗的影响(MQ)，但可以因帕瑞肽的治疗而加重（pasireotid）。相比之下，培维索孟（pegvisomant）可能对胰岛素的敏感性、葡萄糖耐量、以及脂肪酸的代谢有积极的影响，主要是由于抑制肝脏葡萄糖异生的结果(MQ)。建议对所有患者，尤其是那些接受过帕瑞肽治疗的患者，密切监测血糖(SR)。我们建议应及时治疗高血糖(SR)。

    肢端肥大症患者结直肠腺瘤性息肉与结肠直肠癌的风险增加。然而，结肠镜监测的频率和肢端肥大症患者癌症特异性死亡率之间存在确定性联系，但如已知的息肉或家族性息肉，尚未显示出，是并发的高危险因素(MQ)。我们推荐应按对一般人群的的建议进行癌症筛查(DR)。

肿瘤体积和手术结果

    生长抑素受体配体(SRLs)通过直接和间接的抗增殖作用诱导肿瘤缩小。在以生长抑素受体配体(SRLs)治疗为主要治疗或辅助性治疗的头几个月，大约一半的患者显示相当大的肿瘤缩小(MQ)；这些变化通常(但不一定)与生化控制相关 (LQ)。相比奥曲肽和兰瑞肽，帕瑞肽（Pasireotide）可能对肿瘤的控制发挥更大的作用(LQ)。由于遗传原因，如AIP（芳烃交互作用蛋白）突变和与X连锁肢端肥大巨人症，导致的肢端肥大症患者，表现为较大的肿瘤，对治疗的应答反应不如散发性肢端肥大症患者(VLQ)。

    虽然术前生长抑素受体配体（SRLs）治疗大腺瘤患者可以缩小肿瘤体积，提高手术治愈率(LQ)，不建议以此为目的常规使用生长抑素受体配体（SRLs），因术后结果获益的证据尚不清楚(DR)。

    已经有报道，尤其是从生长抑素受体配体转换到培维索孟治疗的患者，有与培维索孟治疗相关的肿瘤生长增大(LQ)。然而，大型观察性研究仔细检查报道的病例发现，这属于罕见的，而且并不比接受生长抑素受体配体治疗的患者更常见(MQ)；此外,背后的作用机制仍然不清楚。然而，选择治疗时，应考虑到使用培维索孟后肿瘤生长的可能性，建议对有显著残留的患者接受培维索孟治疗时，进行持续的影像监测。有关卡麦角林对肿瘤体积的影响的数据不足以形成建议 (VLQ)。

    评估肿瘤体积的影像检查频率应对每个病人因人而异。我们建议基线肿瘤大小和位置，目前的药物治疗及其对肿瘤肿块的假定影响，以及疾病持续活性或生化复发，都应该加以考虑（DR）。

 药物选择的因素

    尽管最初的治疗选择会在很大程度上取决于肿瘤和生化特征，我们推荐应该考虑其他的病人特异性和疾病特异性因素，以恰当的进行个性化治疗(DR)。例如,虽然肢端肥大症的活性减少可能导致胰岛素敏感性改善，但在治疗期间可发生高血糖症病情恶化，主要是由于生长抑素类似物(SRLs)抑制胰岛素的分泌 (MQ)。这个因素与帕瑞肽(pasireotide)的使用尤其相关,但也可能与第一代的生长抑素类似物(SRLs)使用有关(LQ)。因此，对于葡萄糖代谢受损的患者和/或那些接受SRL治疗的患者出现高血糖加剧的，我们推荐培维索孟（pegvisomant）或卡麦角林(cabergoline)可以作为替代的选项(DR)。我们也推荐应采取积极控制血糖水平来治疗管理由于肢端肥大症的直接治疗所导致的高血糖(SR)。

    我们建议应根据肿瘤的位置(即邻近视交叉)以及肿瘤的大小和存在肿瘤肿块局部占位效应(如视野缺损失和头痛)等肿瘤体积对治疗的影响因素，确定治疗方案(SR)。

    还应考虑到研究充分的临床和病理的应答反应预测因素。相比病理上呈稀疏颗粒性的腺瘤，呈GH致密颗粒的肿瘤，对第一代SRL治疗有更强的应答反应(LQ)，而相较其他肿瘤，T2高信号的肿瘤对SRL治疗的应答反应较低(LQ)。

    其他病理标志物，包括免疫组化评估生长抑素受体2型(SST2)和生长抑素受体5型的表达以及多巴胺受体的状态，可能对决定个体化的治疗有用(VLQ)。然而，这些标志物需要进一步的前瞻性验证和评分系统协调，以决定个体化的使用方法，因为它们没有被批准用于常规实验室，具体使用仍属于研究性的。

指南推荐建议的排序

一线药物治疗

    在可能的情况下，推荐由有经验的神经外科医生对垂体腺瘤进行手术切除，这是治愈(SR）垂体腺瘤的最佳机遇。如果有手术禁忌，或者由于患者特异性和/或肿瘤特异性因素导致手术成功的可能性较低，可以考虑使用生长抑素受体配体（SRL）进行药物治疗为主的治疗（Primary medical therapy）(DR)。

    对于术后持续性疾病的患者，推荐使用第一代长效生长抑素受体配体（SRL）作为一线药物治疗(SR)。长效奥曲肽LAR(octreotide LAR)和兰瑞肽(lanreotide autogel)的选择取决于给药的实用性、方便性和患者的偏好(DR)。卡麦角林可作为治疗肢端肥大症伴IGF1轻度升高低于正常上限的2.5倍的患者的一线药物(DR)。

二线药物治疗

    我们建议在一线药物治疗不能成功使IGF1水平正常化时，附加新的治疗是必要的(SR)(图1)。使用长效第一代SRL作为一线药物治疗后,患者达到局部应答反应(GH和/或IGF1下降≥50%),我们建议增加SRL的剂量和/或应该尝试增加兰瑞肽(lanreotide autogel)的剂量频率（the dose frequency）(DR)。我们建议在SRL给药期间IGF1水平保持适度升高的情况下，在继续SRL治疗中添加卡麦角林。如果可以通过手术切除肿瘤残留，这将使肿瘤肿块相当大的减少，在重新启动SRL治疗之前，可建议进行第二次手术干预。

    如果在给予最大剂量的第一代SRL后仍未达到生化控制，我们建议应根据存在或未见临床相关残留肿瘤和糖耐量受损的基础上进行个体化治疗(SR)。如果存在不适合切除的临床相关残留肿瘤，我们建议患者从第一代SRL转向使用长效帕瑞肽（pasireotide LAR )(DR)治疗；如果发生严重高血糖症，患者应改用培维索孟（pegvisomant）治疗 (DR)。然而，如果已经存在临床相关的糖代谢受损，患者应将第一代SRL改为培维索孟(pegvisomant)(DR)。如果存在与临床相关的残留肿瘤和已存在的糖代谢受损，建议维持第一代SRL并添加培维索孟(pegvisomant)治疗 (DR)。

附加的考虑因素

    如果二线治疗后不能达到生化控制，如果情况合适，应酌情重新考虑立体定向放射外科治疗或手术干预或再次干预(SR)。使用替莫唑胺应仅限于针对异常难治性(unusually aggressive）或证实为恶性垂体瘤的患者。在这种情况下，与神经肿瘤学专家密切合作是可取的（DR）。

结论

自2014年发表之前的共识以来，关于肢端肥大症的诊治管理建议发生了显著变化。随着长效帕瑞肽(pasireotide LAR)的使用，患者现在有了更多的治疗选择，更有可能实现生化控制。与此同时，临床医生应注意考虑到生化控制率、肿瘤概况和葡萄糖代谢情况，根据临床疾病的整个范围（the full clinical disease spectrum）个体化定制治疗方法。对目前使用和正在出现的药物的进一步研究，将有助于更好地确定最有可能从每种治疗策略中获益的患者群体，并根据个体化患者的需求调整制定肢端肥大症的治疗。