【综述】肢端肥大症诊治进展（二）：治疗

原创： 伽玛刀张南大夫  ICON伽玛刀 2019.2.23

《European Endocrinology》杂志 2018年9月刊载[14(2):57-61]美国俄勒冈健康科技大学的Zahr R和 Fleseriu M撰写的综述《肢端肥大症诊治进展Updates in Diagnosis and Treatment of Acromegaly》 （doi: 10.17925/EE.2018.14.2.57.） 

治疗

    经蝶垂体腺瘤切除术通常是一线治疗。成功的手术可以立即降低生长激素GH水平，并提供肿瘤组织用于诊断和判断预后的目的。然而，并不是所有的患者在手术后都能得到缓解，而且肢端肥大症的治疗是多种方式的。

    当由经验丰富的垂体外科医生进行手术时，经蝶手术治疗肢端肥大症的结果与内镜下和显微技术的手术结果相似。经验丰富的垂体中心，较低的术前GH水平，较小的肿瘤大小，假包膜外（extrapseudocapsular）入路切除术是与较高的缓解率有关的因素，而术后较低的缓解率与垂体大腺瘤和肿瘤侵袭海绵窦和鞍旁有关。术后头72小时内的GH值<1>

    可用于治疗肢端肥大症的药物包括生长激素受体配体,GH受体拮抗剂,以及针对选定的病人,使用多巴胺受体激动剂(表1).第一代生长激素受体配体(SRL),奥曲肽（octreotide）和兰瑞肽（lanreotide）,是药物治疗的主要依靠。然而,最近(基因工程重组GH受体拮抗剂)培维索孟（pegvisomant）也被作为一线治疗。在不同的研究中，生长激素受体配体的生化效应和肿瘤缩小有很大的差异，从20-70%不等，取决于研究的设计、外科手术减瘤史和研究本身的终点(IGF-1、GH或复合GH和IGF-1)。在最近的一项荟萃分析中，评估报道的研究设计对生长激素受体配体生化效应率的影响，生长激素控制的总体有效率为56%，IGF-1正常化的总体有效率为55%，生长激素受体配体类型之间无显著差异。然而，对于新诊断的接受兰瑞肽凝胶剂型（lanreotide autogel）治疗的初次治疗的GH正常化患者，仅约40%有疗效。接受奥曲肽长效缓释剂(LAR)和兰瑞肽凝胶剂治疗的患者中，分别有75%和54.1%的患者的肿瘤体积缩小>20%，但随访期各不相同。

表1. 肢端肥大症的药物治疗

    最近，在一项为期一年的开放研究中，研究人员对使用兰瑞肽凝胶剂初始治疗肢端肥大症患者的症状和生活质量(QoL)进行了评估。使用肢端肥大症症状问卷（Acromegaly Symptom Questionnaire），60%的患者的症状有所改善，使用肢端肥大症症状问卷（the AcroQoL questionnaire），40%的患者与健康相关实务的生活质量有所改善。疾病有或无生化指标达到控制的患者的临床症状均有改善。然而，一项横断面研究比较了接受治疗和控制的肢端肥大症患者与健康对照患者的生活质量，以及一项纵向研究评估大约6年随访期间疾病生化稳定的患者的生活质量变化，表明尽管疾病得到长期控制，但肢端肥大症患者的生活质量仍然受损。值得注意的是，持续的疾病控制和目前对肢端肥大症的药物治疗对生活质量影响最大。

    对于第一代生长激素受体配体(SRL)耐药的患者，可选择的替代方案是高剂量的SRL、培维索孟（pegvisomant）、SRL与卡麦角林（cabergoline）或培维索孟（pegvisomant）联合治疗，或使用帕瑞肽（pasireotide）治疗。帕瑞肽（Pasireotide）是一种新一代的SRL，最近被批准用于手术治疗未能治愈的肢端肥大症，或者不能接受手术的患者。与长效奥曲肽缓释剂(octreotide LAR)相比，长效帕瑞肽缓释剂（pasireotide LAR）作为一种一线治疗，长效帕瑞肽缓释剂有较高的激素控制率和较高的肿瘤体积缩小率。在对第一代SRL耐药的130名患者中随机使用长效帕瑞肽缓释剂（pasireotide LAR）40mg和60mg，完全生化有效率分别为15%和20%。除了会出现高血糖外，安全性与第一代SRLs相似，使用帕瑞肽（pasireotide）后高血糖出现得更为频繁和更加严重。帕瑞肽治疗有效或无效的患者的高血糖发生率相似。基线血糖状况(空腹水平>100 mg/dL)是治疗后血糖较高和血红蛋白A1C较高的潜在预测因素。胰岛素和肠促胰岛素（incretin hormones）分泌的减少被认为是造成这一现象的原因，但确切的机制还没有完全被搞清。

    培维索孟（Pegvisomant）是美国食品和药物管理局批准的用于术后治疗的药物。在一项全球非干预性安全监测研究中，培维索孟（pegvistomant）能在5年后使67.5%的患者的IGF-1达到正常化(最可能是由于缺乏剂量滴定法dose-up titration)，同时也改善了临床症状。培维索孟（Pegvisomant）可提高胰岛素敏感性，长期随访显示空腹血糖随时间显著降低，而第一代生长激素受体配体（SRL）对肢端肥大症的葡萄糖稳态的只有边际临床影响。培维索孟（Pegvisomant）对垂体肿瘤细胞没有任何直接的抗增殖作用，但肿瘤生长总体上是罕见的。在患者使用培维索孟（Pegvisomant）和MRI检查的临床试验中，垂体肿瘤增大的发生率为3.2%。

    指南和共识建议应考虑使用卡麦角林（Cabergoline），用于治疗不能耐受生长激素受体配体(SRL)单药治疗的患者，且IGF-1基线水平达到正常上限的1.5-2.2倍。有报道称，在正在进行的生长激素受体配体(SRL)治疗中添加卡麦角林，可使30-56%使用SRL单药治疗肢端肥大症未得到控制患者的IGF-1正常化。

    对SRL单药耐受程度较高的患者应考虑采用生长激素受体配体-培维索孟（SRL-pegvisomant）或帕瑞肽（pasireotide）联合治疗。在不同的研究中，生长激素受体配体-培维索孟（SRL-pegvisomant）联合治疗使用SRL治疗未控制的患者有效率高，在初级首选和辅助治疗中均为62-100%。报告结果的差异可能与许多因素有关，包括研究设计的异质性，如IGF-1检测方法，纳入/排除标准，药物剂量和滴定法方案的不一致。另一个因素是使用不同IGF-1标准定义疗效，有些研究在任何时候所使用的需达到的IGF-1水平较其他研究结束时的水平都要低得多。将61例病情控制良好的患者通过培维索孟（pegvisomant）-第一代生长激素受体配体（SRL）与帕瑞肽长效缓释剂（pasireotide LAR）联合治疗，可减少66%的培维索孟（pegvisomant）的剂量，67%的患者可在24周后停止培维索孟（pegvisomant）治疗。所有联合治疗的方法的副反应不良事件发生率均高于单一治疗方法，因此需要对患者密切监测。

    有几种新疗法正在开发中，包括新的给药系统（new delivery systems），或延长间隔(兰里奥肽延长缓释配方lanreotide prolonged release formulation)。口服奥曲肽，一种口服治疗肽，在一项大型III期临床试验中，65%的患者在注射生长激素受体配体13个月后，在控制IGF-1和GH方面显示出疗效，其安全性与其他生长激素配体受体相一致。在最近的一项研究中显示，首选手术切除垂体大腺瘤优于首选药物治疗，有效率分别为50%和6.7%。在手术失败后加上药物治疗的有效率最高为77%。

    术前使用生长激素受体配体（SRL）治疗对围手术期和远期疗效的影响尚不清楚。虽然垂体大腺瘤和侵袭性腺瘤的短期缓解率会有所改善，但从长期来看并无明显变化。对心功能、麻醉风险、手术结果或住院结果无有利影响，但部分病例可能对临床有利。

    在肢端肥大症的治疗方法中，放射治疗仍然排在第三位，对手术后较大的残留(或增大)的肿瘤，如果药物治疗不成功或不能耐受的肿瘤通常考虑放射治疗。与常规放疗（CRT）相比，立体定向技术、立体定向放射外科治疗(SRS)和分割立体定向放射治疗(FSRT)对靶区肿瘤提供更精确、更高的辐射剂量，并限制对邻近正常结构的照射。在最近的一项系统综述中，放射外科（SRS）治疗的疗效与常规放射治疗（CRT）相似，但具有较高的生化控制率和较低的垂体功能低下发生率。影响放射外科治疗疗效的有利预后因素包括较高的边缘照射剂量、较高的最大剂量和较低的初始GH/IGF-1水平。放射外科治疗的主要副作用是放射引起的垂体功能减退，而视神经损伤性病变、颅脑神经病、脑放射性坏死和脑血管疾病发生率较低。分割立体定向放射治疗（FSRT）似乎与放射外科SRS治疗有相似的疗效和风险，除了在卒中的风险方面，似乎分割立体定向放射治疗（FSRT）的更高。

 结论

    近年来，对肢端肥大症的诊断和病理生理学有了新的见解。对检测技术上的问题和结果不一致影响该病的生化评估提高认识将确保及时诊断和开始治疗。在组织学和分子水平方面扩展知识，以及对生长抑素受体配体（SRL）的有效性和耐药性的新标记物的开发强调了个性化治疗方法的重要性，而不是遵循通用的治疗方案。需要进一步的研究来阐明创新构想、联合和围手术期药物治疗提高疾病缓解率和改善患者生活质量。对于大多数患者来说，肢端肥大症的治疗仍然是有多种方式的，一个多学科的团队对于最佳的疾病管理和结果是至关重要的。