【综述】肢端肥大症

原创： 伽玛刀张南大夫  ICON伽玛刀  2019.2.23

《International Journal of  General Medicine》杂志 2018年 11月刊载科威特Salma AlDallal撰写的综述《肢端肥大症：难以诊断的疾病。Acromegaly: a challenging condition to diagnose 》（ doi: 10.2147/IJGM.S169611）

    肢端肥大症是一种罕见的慢性疾病，其特点是由生长激素腺瘤引起的垂体生长激素分泌过多，同时胰岛素样生长因子-1水平升高。肢端肥大症虽然临床表现广泛，但其主要症状包括肢端及软组织肿大、关节疼痛、心脏及呼吸衰竭、糖尿病、高血压等，从而导致并发症率及死亡率增高。因此，对该病的早期诊断对于提高预期寿命和生活质量至关重要。目前正在开发诊断和监测(筛查和随访)的新方法，包括敏感生化分析和使用磁共振成像成像极小肿瘤，有助于肢端肥大症的早期诊断、后续治疗和疾病控制。本文综述了肢端肥大症最常见和最有效的诊断工具。

    肢端肥大症是一种罕见的慢性内分泌疾病，通常是由生长激素(GH)分泌过度引起。“肢端肥大症（acromegaly）”一词来源于两个希腊语单词:“akrom”，意为四肢，“megas”，意为大。这个词的意思反映了这种疾病常见的症状之一，即手脚生长不正常。

肢端肥大症的流行病学

    肢端肥大症的确切患病率并不十分清楚;然而，估计发病率为每年每百万人3至4例，发生率（occurrence rate）约为每百万人40至125人。虽然本病发生的平均年龄为32岁，但诊断的平均年龄为40-45岁，主要原因是诊断的延迟性。肢端肥大症的发病率并不因性别、种族和民族（ethnicity）而变化，尽管西班牙所进行的流行病学研究报告肢端肥大症在女性中占主导地位。在意大利Messina省污染严重的地区所进行的一项研究显示肢端肥大症的患病率增加，这表明环境因素在肢端肥大症进展中的致病作用。

肢端肥大症的病因

    位于蝶鞍（the sella turcica）的豌豆大小（pea-sized）的垂体负责分泌多种激素，包括生长激素或促生长激素（GH or somatotropin），其作用由复杂的反馈机制控制。肢端肥大症的最常见的原因是存在来自垂体促生长激素（somatotroph细胞）和分泌生长激素（GH）过剩的良性肿瘤或腺瘤。GH过多分泌导致由肝脏,肾脏,垂体,肌肉,和胃肠道产生，以肝脏为主要来源的胰岛素样生长因子- 1 (insulin-like growth factor-1，IGF - 1)持续升高。在95%的肢端肥大症病例中，GH和血清IGF-1水平的升高是该病的显著特征（the distinctive features）和众多合并症（numerous comorbidities）的原因。另外，下丘脑产生的生长激素释放激素(GHRH)增加，占肢端肥大症病例的0.5%。因此，血清IGF-1浓度被认为是衡量肢端肥大症患者整体GH水平的敏感指标。此外，肢端肥大症与家族综合征如McCune-Albright综合征（多发性骨纤维发育不良伴性早熟综合征）、多发性内分泌肿瘤I型（multiple endocrine neoplasia type I）、Carney复合征（Carney complex）、家族性孤立型肢端肥大症（isolated familial acromegaly）等存在一定的相关性。

肢端肥大症的临床表现及相关并发症

    肢端肥大症是一种潜伏性（insidious）疾病，通常从出现症状起病到确诊需要10-12年的时间。肢端肥大症潜伏性的性质的确切原因尚不清楚。这种疾病的渐进过程（gradual, progressive ）很可能导致病人、家庭成员甚至医生忽略发生的改变。此外，一些合并症（comorbidities）与常见疾病相似。因此，在得到正确的诊断之前，患者通常需要多次就诊初级保健医生甚至其他专家。肢端肥大症的临床表现取决于几个因素，包括GH和IGF-1水平、不同组织和器官对GH和IGF-1水平升高的敏感性、年龄、肿瘤大小以及诊断的延误。总之，肢端肥大症的临床特点一般包括GH和IGF-1水平过高引起的躯体影响和垂体肿瘤发展造成的局部效应。

对躯体的影响

    对躯体的影响包括皮肤和结缔组织增厚;软骨、骨和其他上皮组织不均匀增生;表现为甲状腺肿大（goiter），肝脏肿大（hepatomegaly,），脾脏肿大（splenomegaly）的内脏肥大（visceromegaly），和巨舌症（macroglossia）。肢端肥大症的普遍临床表现是肢端肥大（Acral enlargement），如手、脚、手指的增大，典型的面部粗糙为特征（coarse facial features）。面部变化包括嘴唇、舌头和鼻子变大；鼻唇沟（nasolabial furrows）变深;额头颅骨凸出（frontal skull bossing）;下颌前突（mandibular prognathism）;上颌牙齿分离（separation of maxillary teeth）。皮肤和软组织的变化涉及由于糖胺聚糖沉积（glycosaminoglycan deposition）引起皮肤增厚，导致多汗症（hyperhidrosis）或油性皮肤纹理（oily skin texture），黑棘皮病（acanthosis nigricans）(皮肤暗斑dark skin patches)，以及皮赘（skin tags）。

肿瘤的局部效应

    2015年一项针对271例患者的人口统计研究发现，6.6%和83%的患者分别患有垂体微腺瘤和垂体大腺瘤。另一项研究发现，垂体大腺瘤的患病率高于垂体微腺瘤。腺瘤可压迫局部器官，甚至引起神经系统症状和视觉障碍，包括头痛、视野缺损、颅神经麻痹、垂体功能减退和甲状腺功能减退。视交叉是脑部视神经(CN II)交叉形成的X形结构。垂体腺瘤向上生长会导致视交叉受压，从而产生视野障碍，从颞侧上区视网膜赤道部开始（mid-periphery of the superior temporal sectors），最终导致双颞侧偏盲（bitemporal hemianopsia）。海绵状窦是脑部重要的结构是由蝶骨和颞骨包围的腔体形成一条大的静脉血流通道。这种腔体的位置和内容物具有重要意义。其中包括第三对(动眼神经)和第四对(滑车)颅神经。它还包括第五对颅神经(三叉神经)的第一支(眼支)和第二支(上颌支)的和第六对颅神经(外展神经)。垂体腺瘤对海绵窦的侵袭具有重要的临床意义，会使手术难度增大，疗效降低。

相关的并发症

    肢端肥大症的表现包括软组织和肢端组织过度生长、关节疼痛、高血压、心脏和呼吸衰竭。许多研究提供了诊断的方法从相关的合并症来识别肢端肥大症。一种称为“肢端评分ACROSCORE”的评分系统在早期被用来调查和确认肢端肥大症(图1)

心血管并发症

    与肢端肥大症有关的最常见的合并症之一是60%的肢端肥大症患者会发生血管疾病。在肢端肥大症患者中，心血管疾病是预期寿命的负面决定性因素。肢端肥大症与一种典型的心肌病（cardiomyopathy）有关，以双侧心室肥大（biventricular hypertrophy）为特征，高血压是肢端肥大症最常见的心血管合并症之一，平均患病率约为35%。此外，充血性心力衰竭（congestive heart failure）、心肌病（cardiomyopathy）、心律失常（arrhythmias）、冠状动脉疾病、高血压等也常发生。

肺和呼吸系统的并发症

    肢端肥大症患者呼吸器官结构改变，导致严重的呼吸障碍。伴肢端肥大症的呼吸系统并发症包括睡眠呼吸障碍，通常表现为影响多达80%的患者的睡眠呼吸暂停（sleep apnea），以及呼吸功能不全（respiratory insufficiency）。呼吸结构的解剖学改变影响肺容积、呼吸粘膜/软骨、肺弹性、胸肌结构和呼吸肌活动。一些病人由于椎体和肋部形态的改变而出现桶状胸。其他并发症包括过度通气，喉粘膜和软骨肥大，导致睡眠呼吸暂停和过度打鼾（excessive snoring）。

胃肠道并发症

    结肠癌、腺瘤性息肉（adenomatous polyps）和结肠冗长（dolichocolon）是肢端肥大症患者常见的胃肠道疾病。公认的是，肢端肥大症患者患结肠癌的风险高于一般人群。

骨科并发症

    肢端肥大症患者多会发生关节病变，伴有椎体骨折、关节疾病和负重能力丧失。肢端肥大症的早期诊断可降低骨关节疾病的风险，提高生活质量。

代谢紊乱

    GH和IGF-1分泌增加导致血糖调节异常，导致糖尿病。在一些肢端肥大症患者中也发现脂质代谢的缺陷。

癌症

    肢端肥大症中IGF-1的高水平与某些癌症的风险增加有关，尤其是结肠癌和甲状腺癌。Hamurcu等发现，肢端肥大症患者淋巴细胞中微核(MN)和氧化的DNA损伤的发生率增加。外周血淋巴细胞中微核(MN)频率(染色体DNA损伤)的增加预示人类癌症风险的增加。因此，染色体的/氧化的DNA损伤的增加，以及微核(MN)频率与血清IGF-1水平之间的正相关，可以预测肢端肥大症患者患恶性肿瘤的风险增加。

其他并发症

    患有肢端肥大症的女性月经紊乱和不孕的几率更高。30%的患者出现高泌乳素血症。

死亡率

    活跃的肢端肥大症患者的死亡率是一般人群的2 - 4倍。这主要是由于心血管疾病、肺部并发症和糖尿病所造成。过去的报道认为心血管疾病是肢端肥大症患者死亡的主要原因，导致死亡率上升近50%。然而，根据最近的研究，肢端肥大症最常见的死亡原因是恶性肿瘤，其次是心血管疾病，再其次是呼吸系统疾病和肿瘤样变（neoplasias），分别占死亡率的25%和15%。死亡率与过度分泌GH和IGF-1有直接相关性。已经发现GH和IGF-1的标准化可以降低死亡率和相关疾病的发病率。肢端肥大症患者的死亡率与结直肠癌之间也存在正相关。然而，随着肢端肥大症及其相关合并症的处理策略的进步，肢端肥大症患者的生存率和生活质量有了显著的提高。

图1 肢端肥大症诊断流程图。

肢端肥大症的诊断

    肢端肥大症是一种慢性、使人衰弱（debilitating）的疾病，起病缓慢，妨碍（impede）早期的准确诊断。所有的症状和体征都不足以敏感到在疾病开始时被发现。由于无法识别适当的症状，造成疾病诊断的延迟性，导致肢端肥大症的高发。根据Reid等的研究，1981-1994年和1995-2006年期间共有324例肢端肥大症患者，大部分患者表现出许多临床症状和并发症，与诊断处于疾病的晚期相一致，提示诊断不足的肢端肥大症患病率较高。总的来说，初级保健医生诊断出大约40%的肢端肥大症患者。然而，在得到正确的诊断之前，除了初级保健医生外，患者还经常咨询其他专家和牙医，然后根据症状进行治疗，而不是接受肢端肥大症的治疗。

    肢端肥大症的表现是多年来逐渐形成的；通常，该病的第一个临床表现包括肢端生长和面部外观（physiognomic）的改变。因此，对新旧面部照片进行比较通常用于疾病的早期诊断。考虑到靠表现变化初始识别肢端肥大症的主要缺点是,只有50%的患者的促生长激素细胞腺瘤显示不同的表现变化,而另外50%,即便有GH和IGF - 1水平升高，甚至经过几年的观察却显示无关紧要的症状或完全无症状。另一种早期诊断肢端肥大症的可能方法是使用软件在患者面部的一张照片中描述因肢端肥大症而造成的特征变化。然而，计算机建模系统在早期肢端肥大症中的敏感性和特异性尚不清楚。一旦临床怀疑肢端肥大症，应对每位患者进行生化检查以确认诊断。

生化检验

GH水平

    肢端肥大症的生化诊断传统上以分泌过多的GH和IGF-1水平为依据。然而，在正常健康的个体中，由于生长激素产生的脉动特性，从垂体分泌的循环生长激素水平在一天中波动很大。生长激素的最大分泌发生在晚上，与睡眠阶段相一致。在分泌起伏（the secretory bursts）期间，GH值的通常范围在0.1 - 0.2µg/ L 和5-302µg/ L之间,这些值和肢端肥大症患者中观察到的值重叠。随机GH值< 0>

IGF - 1水平

    IGF-1水平与平均GH水平相关，自千禧年之交以来一直被作为肢端肥大症的生物标志物。循环IGF-1半衰期长18-20小时，全天稳定性好，被认为是一种重要的生化工具。IGF - 1水平升高以及口服葡萄糖耐量试验下（OGTT）无法降低GH水平< 1>

免疫测定

    为了准确诊断肢端肥大症，必须进行高灵敏度的GH检测，能够检测GH水平<1>

影像研究

    对比增强处理后的磁共振（MRI）被认为是最有效的影像技术来定位造成GH过度的垂体。磁共振是一个敏感和可靠的技术,能识别甚至小于2毫米的非常小的肿瘤,以及之前未被发现肿瘤的侵袭性,邻近视交叉,肿瘤压迫周围结构等表现。诊断时，大多数生长激素腺瘤(75%-85%)为大腺瘤(直径> 10mm)，很少生长侵入海绵窦。MRI有助于鉴别肢端肥大症患者的垂体大腺瘤。先进的MRI技术，如增强后容积内插入式屏气磁共振（volumetric interpolated breath-hold MRI）可以检测有垂体肿瘤的患者的肢端肥大症，而传统的自旋技术T1加权MRI无法识别肢端肥大症。因此，改进的MRI技术在肢端肥大症的诊断上具有传统方法无法比拟的优势。

    肢端肥大症极少发生产生GH或GHRH的异位肿瘤。当对无垂体瘤或弥漫性垂体增大的肢端肥大症作出生化诊断时，医生应怀疑存在异位来源。测量血浆GHRH水平有助于鉴别异位来源的肿瘤。

肢端肥大症的治疗

    对疾病机制的进一步了解促成肢端肥大症治疗模式的成功发展。新的外科技术被用来治疗垂体肿瘤。

    肢端肥大症患者的垂体瘤手术大多是经蝶窦手术。一些外科医生使用图像增强器（image intensifier）进行导航，而另一些则选择神经导航（neuronavigation）。粘膜下隧道被切开，通常在鼻内侧切开。粘膜隧道通过鼻窥镜保持开放。然后引入手术显微镜。蝶窦切开术是使用犁骨（vomer）作为中线方向(midline orientation)。经蝶窦内镜手术通常选择直接经鼻干预蝶窦。经鼻/蝶窦技术看来是准确和安全的，具有良好的手术效果。根据术前磁共振成像，决定进行治愈性治疗或减瘤操作。腺瘤的切除取决于肿瘤的大小和侵袭性。对于没有通过手术治愈的患者或健康状况不允许手术的患者，使用生长抑素类似物和GH受体拮抗剂的药物治疗被认为是主要的治疗方法。对于手术和药物治疗均不能提供肢端肥大症生化控制的患者，放射治疗是最好的有效治疗技术。有时，需要不止一个治疗方式。在几乎所有病例中，长期治疗和监测都是必不可少的。随着疾病管理的进步，疾病的预后得到了改善，在大多数情况下达到了足够的激素的疾病控制，使得预期寿命与一般人群相当。

结论

    肢端肥大症是一种有多种合并症的、造成生活质量差的、与死亡率增加有关的、罕见的、毁灭性的疾病。及时地诊断和后续治疗对于成功预防疾病和过早死亡都至关重要。为了减轻与肢端肥大症诊断延误有关的问题，有必要在初级保健医生、专家、牙医和其他保健专业人员中提高对该病早期症状和体征的认识。此外，在疾病诊断和长期护理方面，患者和卫生保健提供者之间需要更好的沟通和协作。最近，开发了一些技术来帮助早期识别和监测肢端肥大症及其相关并发症。疾病识别方面的这些进展导致诊断出该病的患者数量增加，并发展了更好的治疗方式。这反过来又会促进增加肢端肥大症患者的治疗和死亡率下降。