研究目的：对于既往治疗中出现影像学疾病进展(根据RECIST标准)的高分化型胃肠胰(GEP)神经内分泌瘤(NET)患者，评估接受非常规剂量生长抑素类似物(HD-SSA)治疗的抗肿瘤增殖活性和安全性。

方法：研究团队对13个意大利NET-专业中心的前瞻性数据库进行了回顾性分析。主要纳入标准为：高分化1/2级 GEP-NET患者；接受HD-SSA治疗(增加给药剂量[剂量强度]或减少给药间隔[剂量密度])；在HD-SSA治疗前的既往治疗中出现疾病进展。主要终点是无进展生存(PFS)和安全性。

结果：198例患者中，140例符合纳入标准并纳入分析。总体上，中位PFS为31个月。与三线或更多线治疗相比，将HD-SSA作为二线治疗显著降低疾病进展或死亡风险(HR：2.12，P=0.004，图1)。增加HD-SSA治疗的剂量密度(N=133，95%)或强度(N=7，5%)，对PFS无影响。根据RECIST标准，12例(8.6%)患者出现部分缓解，106例(75.7%)患者疾病稳定。21例(15.0%)患者出现不良反应，其中2例出现3级胆结石。无患者因不良事件而终止HD-SSA治疗。

结论：HD-SSA用于进展性高分化型GEP-NET治疗，是有效且安全的。研究中观察到的高客观缓解率值得在其他专门的临床试验中进行前瞻性验证。

总结：研究分析了大剂量生长抑素类似物治疗经既往常规剂量生长抑素类似物治疗出现疾病进展的神经内分泌瘤的效果。大剂量生长抑素类似物治疗方案有效且安全。

专家点评：（厦门大学附属第一医院肿瘤内科  叶峰 教授）

生长抑素类似物(SSAs) 具有天然SST类似的多种生物学效应, 可以抑制多种激素如生长激素、胰高血糖素、胰岛素、胃泌素、促甲状腺素等的释放，调节胃肠道蠕动, 降低门脉血流, 减少肠道对水、钠的吸收等。其通过靶细胞膜上的特异性生长抑素受体(Somatostatin receptor, SSTR)介导发挥其效应。人SSTR属于G蛋白偶联受体超家族，是具有7个跨膜区的糖蛋白，SSTR可在多种正常器官组织中表达。90%以上的神经内分泌肿瘤表达SSTR，SSTR2是最常表达的SSTR，其次为SSTR5和SSTR1，而SSTR3和SSTR4表达相对少见。

SSAs是当前用于控制功能性NEN激素过度分泌引起相关症状的一线治疗药物，能有效控制类癌综合征；也被证实具有抗肿瘤增殖的作用，可作为中肠NEN的一线治疗药物。SSAs是分化良好的GEP NET（G1/G2）及原发灶不明NET（G1/G2)的一线治疗选择 。   

回顾一线治疗的经典研究，PROMID研究证实了长效奥曲肽对转移性、起源于中肠的神经内分泌肿瘤生长的控制作用，30mg的治疗剂量可显著延长患者TTP。CLARINET研究也表明了兰瑞肽120mg对无功能肠胰和不明原发灶NET的治疗作用。在临床一线治疗中，我们常规推荐长效奥曲肽20-60mg, 每2-4周肌注一次；兰瑞肽30 mg, 每2周肌注一次；兰瑞肽水凝胶90-120mg, 每4周肌注一次。

但如果治疗期间出现疾病进展或者症状控制不满意时，如何使用高剂量SSAs类药物进行安全有效的挽救治疗呢？文中研究团队对13个意大利NET-专用中心的前瞻性数据库进行了回顾性分析，在高分化1/2级 GEP-NET的进展期患者中，接受了非常规剂量生长抑素类似物(HD-SSA)治疗(增加给药剂量[剂量强度]或减少给药间隔[剂量密度])的治疗模式。结果发现，非常规剂量生长抑素类似物(HD-SSA)治疗用于既往治疗中出现影像学疾病进展(根据RECIST标准)的高分化型胃肠胰(GEP)神经内分泌瘤(NET)患者是安全有效的。与三线或更多线治疗相比，将HD-SSA作为二线治疗显著降低疾病进展或死亡风险，增加HD-SSA治疗的剂量密度或强度，对PFS无影响。

尽管目前对于HD-SSA的给药模式仍无统一定论，但对于其临床使用的安全性及有效性方面给予了临床医生一定的信息，也期待有更多、更精准的研究能进一步提供相关信息，指导临床治疗。