垂体性巨人症和肢端肥大症的病因比较复杂，主流观点认为下丘脑/垂体来源和异位来源的分泌GH 的肿瘤是其两大主要病因。下丘脑/垂体来源的病因主要有以下几类：先天性生长激素释放激素(GH-releasing hormone, GHRH)分泌增加、垂体生长激素腺瘤、下丘脑神经节细胞瘤和神经细胞瘤；异位来源的GH 分泌过多的原因主要是异位的垂体腺瘤或是具有分泌GH 功能的其他种类的肿瘤，这些肿瘤来源广泛，包括支气管、胰腺等部位，其中最常见的病因就是垂体GH腺瘤。因巨人症和肢端肥大症不仅可以散发，还可以具有家族聚集性，因此近年的研究纷纷将其发病机制聚焦在基因变异上，曾有研究表明50%以上的巨人症发病与基因突变有关，研究在约40%的垂体生长激素细胞腺瘤中发现腺苷酸环化酶的激活，因此有人猜测这一过程可能是引起腺瘤的细胞分裂及GH 过度分泌的主要原因。

AIP 基因位于第11 号染色13.3 位点处，主要编码由330 个氨基酸组成的转录因子芳香烃受体相互作用蛋白（ Aryl hydrocarbon receptor interacting protein, AhR），该蛋白是由三个三角形的四肽构成，可以与芳香烃受体相互作用蛋白受体、热休克蛋白(Heat shock protein, HSP)以及其他蛋白结合，之后该蛋白质被证实是一种抑癌因子。2006 年Vierimaa O 等人首先在一例家族性的垂体腺瘤中发现了AIP 基因与垂体腺瘤相关之后，之后Daly 等人在一个包含73 例家族单纯性垂体腺瘤（Familial isolated pituitary adenoma, FIPA）的回顾性研究中发现了10 个不同种类的AIP 基因的突变。[4][5]到目前为止，各类研究发现AIP 基因共有100 多种以上的变异，包括插入、删除、无义、节段重复、启动子和剪切位点突变、单核苷酸多态性以及基因缺失，其中最常见的突变为p.R304 突变。[6] 近年来不断有研究发现AIP 基因的新型突变，北京协和医院报道了2 例垂体GH 腺瘤伴发雄激素分泌增多的肾上腺腺瘤组织DNA 上的AIP 基因p.Lys177Argfs*19和p.Asp287Val 的突变；[7]Cansu 等人在一对临床表现为肢大巨人症的父女患者上检测到了生殖系AIP 基因的新突变c.836G>A (p.W279*)；[8]Dinesen 等人在5例表现为库欣综合征的患者检测到了AIP 基因的突变p.R16H；[9]Ramírez-RenteríaC 等人在71 例年龄小于30 岁的肢端肥大症患者中发现了5 例患者有AIP 基因突变，提示了在早发的肢大患者筛查AIP 基因的必要性。[10] 在正常的垂体组织上，AIP 基因主要在分泌GH 和PRL 的细胞上表达，与该基因突变相关的疾病为FIPA，通常定义为家族中有2 个或者2 个以上的家庭成员患有垂体腺瘤，不伴有其他器官的受累。FIPA 占垂体肿瘤的2-3%，而AIP 基因是其最常突变的基因，约50%的AIP 基因突变的先证者伴有家族史，但是另外50%的突变可能是散发的，这与其外显率不一致有关，另外AIP 突变的患者的临床表现多于20 岁之后才会出现，一般在30 岁之前被诊断；其在儿童垂体腺瘤患者中突变率是20%，孤立的家族性生长激素瘤（isolated familial somatotropinoma ,IFS）的AIP 基因突变率更高。AIP 基因突变的FIPA 患者最易发生的是垂体GH 和泌乳素（Prolactin,PRL）腺瘤，同时容易向鞍上浸润，但并不是所有的AIP 基因突变都与侵袭性垂体腺瘤有关。AIP 基因突变阳性的患者和阴性的患者临床特征不同，突变阳性的患者平均诊断年龄在24 岁，比AIP 阴性的患者诊断约早13 年。三分之二的突变阳性的患者为男性，而在突变阴性的患者中无性别差异。研究还观察到无明显临床表现的垂体腺瘤的免疫组化GH 和PRL 均可阳性，促肾上腺皮质激素（Adrenocorticotrophic hormone，ACTH）、黄体生成素（Luteinizing hormone, LH）、卵泡刺激素（Follicle-stimulating hormone，FSH）却显有阳性。AIP 基因突变的肢端肥大症患者的腺瘤病理上往往可看到稀疏颗粒，且AIP 基因突变阳性在GH腺瘤中可以用于预测腺瘤的侵袭程度，效果甚至优于P53 和Ki67。

摘自《垂体性巨人症患者的临床资料分析》杨莹莹

临床医学硕士论文    吉林大学